修饰信使RNA可能为阿尔茨海默病提供新的靶点

根据7月<>日发表在开放获取期刊PLOS Biology上的一项新研究，减少关键信使RNA的甲基化可以促进巨噬细胞迁移到大脑中，并改善小鼠模型中阿尔茨海默病的症状，该研究由中国陕西安空军医科大学的张锐于<>月<>日发表在开放获取期刊PLOS Biology上。研究结果阐明了外周免疫细胞进入大脑的一种途径，并可能为阿尔茨海默病的治疗提供新的靶点。

阿尔茨海默病发展的假定触发因素是大脑中蛋白质，细胞外淀粉样蛋白β斑块的积累。小鼠中高水平的β淀粉样蛋白会导致神经和认知症状，让人联想到人类阿尔茨海默病，减少β淀粉样蛋白是开发新疗法的主要目标。

摆脱淀粉样蛋白β的一种潜在途径是血液来源的骨髓细胞迁移到大脑中，并将它们成熟为巨噬细胞，巨噬细胞与常驻小胶质细胞一起消耗β淀粉样蛋白。这种迁移是一种由多个相互作用的参与者控制的复杂现象，但一个潜在的重要现象是骨髓细胞内信使RNA的甲基化。

最常见的mRNA甲基化类型，称为m6A，由METTL3酶进行，因此作者首先询问骨髓细胞中METTL3的缺乏是否对阿尔茨海默病小鼠模型中的认知有任何影响。他们发现确实如此 - 经过治疗的小鼠在各种认知测试中表现更好，当它们阻止骨髓细胞迁移到大脑时，这种效果可能会受到抑制。

mRNA甲基化减少如何促进骨髓细胞迁移?作者阐明了一种复杂的机制。通过对mRNA表达模式和其他技术的分析，他们表明METTL3的耗竭降低了关键m6A读取蛋白的活性，该蛋白识别m6A修饰的mRNA并促进其向蛋白质的翻译。这导致另一种蛋白质的下降，并抑制了另一种蛋白质的产生，称为ATAT1。ATAT1的缺失减少了乙酰基团与微管的附着，这种减少反过来又促进了骨髓细胞向大脑的迁移，随后成熟为巨噬细胞，增加了淀粉样蛋白-β的清除率，并改善了小鼠的认知能力。

“我们的研究结果表明，m6A修饰是治疗阿尔茨海默病的潜在靶标，”作者总结道，同时指出阿尔茨海默病的这种途径还有很多待探索。由于mRNA甲基化对多种下游靶标具有基本影响，因此在该途径内的有效药物开发可能需要进一步向下游移动以避免不良影响。

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