肠道微生物如何帮助修复受损肌肉

人体免疫系统具有令人难以置信的多功能性。其中最熟练的多任务处理者是T细胞，它们以其在从对抗感染到控制炎症再到新生肿瘤的所有方面的作用而闻名。

现在，哈佛医学院的研究人员发现，在肠道中制造的一类调节性T细胞(Tregs)在修复受伤的肌肉和修复受损的肝脏方面发挥作用。

更出乎意料的是，研究人员发现肠道微生物为Tregs的产生提供了燃料，Tregs充当免疫治疗师，在身体周围巡逻，并对来自远处受伤部位的求救信号做出反应。

这些结果基于小鼠实验，并于22月<>日发表在《免疫》杂志上，增加了越来越多的证据，表明肠道微生物群在调节肠道以外的各种生理功能方面是多么重要。此外，研究结果表明，肠道免疫细胞在驯服炎症和治疗肠道以外的损伤方面可能具有更广泛的功能。

“我们的观察表明，肠道微生物驱动一类调节性T细胞的产生，这些T细胞不断离开肠道，并充当哨兵，感知身体远处的损伤，然后充当使者来修复这种损伤，”研究资深作者Diane Mathis说，他是HMS布拉瓦特尼克研究所免疫学教授。

研究小组警告说，这些发现是基于在小鼠身上的实验，仍有待在大型动物和人类中复制。然而，这些结果提出了利用肠道微生物的力量来促进受伤恢复的有趣可能性。

Mathis说，另一个诱人的可能性是有可能利用这一发现来设计脂肪肝的治疗方法，脂肪肝是一种常见的疾病，其中肝脏中脂肪的积累导致肝细胞损伤和死亡。

一个偶然的线索

调节性T细胞或Treg是高度特化的。它们存在于各种器官中，在那里它们控制局部炎症并调节器官特异性免疫。

研究人员已经熟悉结肠中通常发现的Treg类型。这些细胞在维持肠道健康方面发挥着重要作用，例如保护身体免受食物过敏原、结肠炎等自身免疫性疾病甚至结肠癌的侵害。研究人员还知道，肠道微生物通过控制Tregs的产生来调节肠道免疫力，但几乎没有证据表明肠道Tregs会影响肠道以外的组织和过程。

因此，当对不同器官中的各种免疫细胞进行常规编目时，他们遇到了与肌肉细胞混合的肠道Tregs，研究人员感到困惑。这些结肠Tregs很少在小肠和大肠之外发现。

“我偶然发现了一些看起来非常相似的细胞，并且具有来自肠道的Tregs的所有相同特征，”研究第一作者，HMS免疫学研究员Bola Hanna说。“这引起了我们的注意，因为我们知道这些细胞是在肠道中产生的，并且是由微生物群塑造的。

为什么肌肉会含有肠道免疫细胞?团队决定仔细研究。

验证可疑身份

为了验证他们不寻常的观察结果，研究人员首先必须确定他们在肌肉组织中发现的Tregs的真实身份。他们必须证明这些真的是他们看起来的殖民地Tregs。为此，科学家们分析了细胞的分子特征。分析证实，这些确实是类似结肠的Tregs。然后，科学家们用光标记了结肠Tregs，并跟随它们在老鼠的身体周围移动。研究小组观察到，这些光标记的细胞离开了小鼠的肠道，并迁移到动物身体的其他部位。最后，他们观察了Tregs表面的抗原受体，这是一种标记每个细胞的独特条形码。

“我们在肌肉中发现的免疫细胞与肠道中等效的Treg细胞共享相同的条形码，”汉纳说。

接下来，研究人员研究了这些细胞是否在肌肉再生中发挥作用。

在一项实验中，经过基因改造以缺乏这类结肠Treg的小鼠显示出明显较慢的肌肉恢复速度。仔细观察愈合过程，研究人员发现这些动物在受伤的肌肉组织中具有更高水平的炎症。当它们最终愈合时，小鼠出现了肌肉疤痕或纤维化，这是肌肉修复不良的迹象。

为了确定肠道微生物是否推动了结肠Tregs的产生以治愈肌肉组织，研究人员给小鼠喂食抗生素以消耗其有益的肠道细菌。用抗生素治疗的小鼠很难从肌肉损伤中恢复。当它们的肠道微生物群恢复时，动物治愈肌肉的能力也恢复了。

进一步的实验表明，结肠Tregs通过抑制称为IL-17的炎症信号来帮助肌肉愈合过程。在精确的时间窗口内降低该信号的水平可以缓和炎症反应，并在愈合过程不再需要炎症时帮助阻止炎症。

“当肌肉愈合时，你需要在一定时间范围内一定剂量的炎症，”汉娜说。“在没有这些肠道来源的调节性T细胞的情况下，我们发现炎症的程度会变得更高，持续时间更长，你最终的修复效果较差。

接下来，研究人员想看看肠道免疫细胞是否更广泛地发挥了类似的损伤修复作用。

为了回答这个问题，他们在包括肝脏、肾脏和脾脏在内的各种器官中寻找肠道Treg存在的痕迹。所有这些器官都含有肠道Treg，但含量低于受伤肌肉的水平。为了确定肠道Tregs是否会因这些器官的损伤而增加，研究人员在一组小鼠中诱导了脂肪肝疾病。脂肪肝疾病 - 以肝脏中脂肪异常积累为特征 - 可导致肝脏瘢痕形成，细胞死亡和器官损伤。

研究人员的实验表明，患有脂肪肝的小鼠的结肠Tregs水平明显高于肝脏健康的小鼠 - 这一观察结果证实了肠道Tregs在控制肠道外炎症中的作用。

此外，患有脂肪肝并且也被基因工程改造为缺乏肠道Tregs的小鼠的疾病结果明显更差，显示出更严重的肝脏疤痕。研究小组总结说，这一发现证实了肠道Treg细胞在减少脂肪肝疾病的炎症和疤痕方面的保护作用。

治疗意义

该研究阐明了肠道微生物和免疫系统之间的重要相互作用，强调了肠道细菌在影响肠道外免疫功能方面的多功能作用。

但除此之外，结果强调了维持健康的肠道微生物群的重要性。该研究提出的一个有趣的问题是肌肉骨骼损伤患者抗生素治疗的时机，因为药物有可能通过破坏肠道微生物群来阻碍愈合反应。

“众所周知，抗生素可以根除有益的肠道微生物，作为其主要功能的附带损害，即有害细菌，”Mathis说。“我们的研究结果进一步强调了明智使用抗生素的重要性，这很重要，原因远远超出了肌肉恢复。

如果在随后的研究中得到证实，这些结果还可以为使用有益微生物促进脂肪肝或受伤骨骼肌愈合的新治疗方法的设计提供信息。

作者补充说，更广泛地说，这些发现提出了肠道免疫细胞可能参与全身其他各种器官的愈合损伤的可能性 - 他们计划在随后的研究中探索这个问题。

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