研究人员发现了确保细胞分裂中正确DNA分离的机制

由大学(港大)生物科学学院的陈英伟博士领导的研究团队发现了一种新的机制，可确保细胞分裂中正确的DNA分离，而细胞分裂不当会导致癌症的发展。

该团队的研究结果发表在Cell Reports杂志上，重点关注两种蛋白质RIF1和蛋白质磷酸酶1(PP1)在解析超细DNA桥中的作用。这些桥是在有丝分裂期间姐妹染色单体通过DNA关节分子连接时形成的。如果这些DNA桥不能被正确解析或移除，它们最终会断裂并导致子细胞中的DNA损伤，从而导致癌细胞的发展。

人类的生命始于一个细胞——受精卵。这个单细胞需要复制并分裂成大约37万亿个细胞。细胞复制其DNA然后平均分离成两个相同细胞的过程被称为有丝分裂，这是生长和替换磨损细胞的重要过程。然而，DNA的平等分离是有丝分裂中最具挑战性的任务之一。

我们的DNA被组织成23对染色体，每对染色体被复制到两个姐妹染色单体中。在有丝分裂期间，这些姐妹染色单体被分离成两个相同的子细胞。它们通常通过DNA关节分子连接，当两个姐妹染色单体在拉力下分离时，这些分子可以形成称为超细DNA桥的长细DNA线。如果这些DNA桥不能被正确解析或移除，它们最终会断裂，导致子细胞受损。在最坏的情况下，这种DNA损伤可能导致癌症的发展。

为了阐明细胞如何解析DNA桥的详细机制，由Gary Ying Wai Chan博士领导的研究小组揭示了两种蛋白质RIF1和蛋白质磷酸酶1(PP1)在调节超细DNA桥分辨率中的作用。

RIF1和PP1在解析DNA桥中的作用

2007年，由Erich Nigg教授和Ian Hickson教授领导的两个研究小组通过鉴定前两种超细桥结合蛋白PICH和BLM发现了超细DNA桥的存在。后来，RIF1也被鉴定为桥结合蛋白。众所周知，PICH是第一个识别DNA桥的蛋白质，然后它招募BLM和RIF1到超细DNA桥上;然而，这些桥结合蛋白解析桥的确切机制尚不清楚。

为了了解RIF1在解析DNA桥中的作用，研究小组采用了革命性的基因组编辑技术CRISPR / Cas9，在有丝分裂期间耗尽细胞模型中的RIF1。在此期间，研究小组发现，由于超细DNA桥的断裂，RIF1的缺失导致DNA损伤和微核的形成增加，因为我们的数据表明RIF1在防止双链DNA桥转化为单链DNA方面起着至关重要的作用，单链DNA更容易断裂。

发现RIF1通过募集PP1(一种蛋白质磷酸酶)来实现这一点，PP<>减少了BLM和PICH之间的相互作用，从而减少了桥上的BLM量，研究小组发现，它负责将桥DNA解开到单链DNA。

最后，受RIF1-PP1保护的双链DNA桥被认为被另一种称为拓扑异构酶IIα的酶解析，该酶可以介导双链DNA脱落以确保适当的DNA分离。

这项研究不仅揭示了RIF1-PP1促进DNA桥解析的新调控机制，而且还揭示了如果超细DNA桥不能正确解决，它们如何诱导DNA损伤和基因组不稳定性。

研究结果表明，DNA桥结合蛋白可以作为开发抗癌药物的潜在治疗靶点，因为DNA桥被认为是驱动肿瘤发生的基因组不稳定的来源。

“RIF1将PP1募集到桥上的发现是了解超细DNA桥的分辨率如何通过蛋白质磷酸化/去磷酸化调节的第一步，”Gary Chan博士说。 “下一步是确定RIF1-PP1复合物的目标底物，这可以促进我们对不同桥结合蛋白如何相互作用的理解，并可能导致癌症的新治疗靶点的鉴定。

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