多点多组学分析揭示了终末期卵巢癌的多种耐药机制

由澳大利亚墨尔本麦卡勒姆癌症中心的研究人员领导的一个国际团队检查了从391名终末期高级别浆液性卵巢癌(HGSC)患者中收集的约270个多点尸检样本中的15个肿瘤组织。所有提供的尸检样本都来自最初对癌症治疗有反应但在复发时对它们产生抗药性的患者。

该分析在收集的样品中不同程度地使用了全基因组测序、靶向基因测序、RNA-seq、蛋白质组学、甲基化和多色免疫荧光。研究人员寻找转移部位内部和之间的变异，重点关注个体患者体内发生的耐药机制的数量，并发现了高水平的变异性，从不同克隆细胞和亚克隆突变的数量到耐药机制的分布。

所有患者均被发现患有多克隆疾病，平均有5个克隆，从2到9个不等。虽然癌症可能以单克隆开始，一个坏细胞复制自身的克隆，但拥有许多(多)克隆可能意味着来自不同细胞的癌症的多个起点。不同的起点可能会使评估有效的治疗途径更加困难，因为分化的克隆可能会产生不同的治疗耐药性。相比之下，单个克隆的存在意味着一种高效的、单一的抗性机制的进化，这种机制可能被识别和克服。

来自患者体内空间不同位点的抗性相关基因的靶向测序显示几乎没有共享突变，并且研究人员检测到的耐药机制很少存在于个体内的所有样本中。他们观察到趋同抗性的例子和典型的亚克隆抗性机制。广泛的基因组变异性在克隆和拷贝数畸变中很明显，它们删除或扩增了大的连续代码段。

发现所有样本均携带体细胞致病性TP53基因突变。TP53是负责制造p53蛋白的基因，因其调节细胞分裂的能力而被称为“基因组的守护者”。当健康(非致病性突变)时，p53可防止细胞增殖过快或混乱。该守护者在确定是否应该修复受损的DNA或含有受损DNA的细胞是否应该发生细胞凋亡和自毁方面也起着关键作用。

如果DNA被认为是可修复的，p53会激活其他基因来修复损伤，如BRCA1，BRC2和BRIP1。本研究中采样的所有患者也都有BRCA1，BRC2和BRIP1突变，使他们特别容易出现可能导致癌症的细胞修复错误，并且容易受到疾病的多个初始起点的影响。

该研究表明，在终末期疾病中可以看到具有多种耐药性和免疫系统逃避机制的多个亚克隆，包括多种多样和收敛，而不是单个耐药克隆。研究人员指出，多位点采样增加了检测新耐药性事件的能力，特别是当治疗的选择压力加剧了单个部位不平衡评估的可能性时。

“HGSC治疗干预的挑战，”研究人员总结道，“怎么强调都不为过，并重申了在获得这种多样性之前开发有效治疗方法的强大动力。

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