Open Targets，EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)和GSK的科学家正在使用相互作用的人类蛋白质图谱揭示疾病的共同基础。通过帮助了解生物过程如何影响人类特征和疾病，这项工作将优先考虑药物发现的新目标并确定药物再利用机会。

蛋白质是在我们的细胞中完成大部分工作的分子，并且按照基因中编码的蓝图制成。它们对于身体组织的结构、功能和调节至关重要，并且通常是药物或疗法的目标。

全基因组关联研究(GWAS)通过将特定基因与疾病联系起来，帮助我们建立疾病的遗传基础。为了确定这些基因如何导致疾病，我们需要了解它们编码的蛋白质的功能，并将特定的生物过程与疾病联系起来。

在这项发表在《自然遗传学》杂志上的新研究中，研究人员创建了一个相互作用的蛋白质网络 - 或相互作用组 - 结合了来自不同来源的证据，包括EMBL-EBI的IntAct数据库，Reactome和Signor。利用这种相互作用组，他们确定了与通过GWAS与来自1个治疗领域的000多种人类特征相关的基因相互作用的蛋白质组。

关联内疚

相互作用的蛋白质可能会参与相同的生物过程。因此，如果已知蛋白质与疾病有关，那么知道它与哪些伴侣相互作用可以提供有关其在细胞中具有的功能的信息。通过“关联内疚”，相互作用的蛋白质有时也可以成为极好的治疗靶点。

研究人员发现了73种与多种性状或疾病相关的蛋白质簇，这种现象被称为多效性。了解这些多效性关系对于药物发现非常宝贵，因为它们表明了一种疾病的治疗可能对另一种疾病有效的机会。他们还可以建议避免药物靶点，当靶向它们时可能会引起不必要的副作用。

“相互作用组确定了一些已知的关联，例如心血管疾病和脂蛋白或胆固醇测量，”Open Targets和EMBL-EBI的博士后研究员Inigo Barrio Hernandez说。“但我们也发现了一些意想不到的关联。例如，相互作用组突出了十种呼吸道和皮肤免疫相关疾病共有的三个蛋白质簇。这是非常令人兴奋的，因为我们现在有一些生物支持来重新利用现有的药物，这些药物被证明是安全的，可以治疗相关疾病。

寻找疾病的原因

网络扩展也是评估通过GWAS鉴定的基因组位点基因相对重要性的有用工具。GWAS比较具有特定特征或疾病的个体与对照个体之间人类基因组的共同变异点。为了确定与所讨论性状相关的可能的致病基因和蛋白质，已经开发了诸如开放目标的基因座到基因机器学习评分等预测方法。这种方法使用诸如从共同变异点到基因的距离以及该位置的DNA结构等因素来确定最相关的基因的优先级。

在本研究中，研究人员以炎症性肠病(IBD)为例，表明相互作用组可用于寻找最有可能参与引起疾病的蛋白质。IBD是一种具有遗传基础的复杂疾病，但对其疾病生物学尚不清楚。Barrio Hernandez与专门研究IBD的Open Targets研究人员合作，证明相互作用组可用于根据它们与相互作用组中其他IBD相关蛋白质的接近程度，确定最有可能参与疾病的蛋白质列表的优先级。

“这项工作连接了许多生物学领域，包括统计遗传学，细胞生物学和生物信息学，”苏黎世联邦理工学院副教授兼EMBL-EBI前小组负责人Pedro Beltrao说。“它汇集了来自Open Targets和EMBL-EBI的团队，并强调了跨学科合作的价值。

“这是我们开放目标合作信息学项目之一的令人兴奋的展示，该项目为新靶点发现和药物再利用提供了一系列新的见解，并通过共享的生物过程告知我们对罕见和常见疾病之间联系的理解，”开放目标信息学科学主任Ellen McDonagh说。

“现在正在进一步发展，以提供组织和细胞类型特异性网络，以帮助进一步确定疾病治疗目标的优先级。