阿尔茨海默氏症蛋白的影响关键取决于产生它的脑细胞类型

在所有已知的迟发性阿尔茨海默病遗传风险因素中，最强的是称为ApoE4的蛋白质基因。平均而言，拥有该基因一个拷贝的人患阿尔茨海默氏症的可能性是其他人的3.5倍，而拥有两个拷贝的人面临12倍的风险增加。然而，ApoE4究竟如何增加阿尔茨海默氏症的风险尚不清楚。

大脑中多种类型的细胞产生ApoE4 - 其中一些是由神经元产生的，但其他称为神经胶质细胞的脑细胞使其数量更高。出于这个原因，大多数先前对这种蛋白质的研究都集中在来自神经胶质细胞的ApoE4上。

现在，格莱斯顿研究所的研究人员正在将更明亮的焦点放在神经元产生的ApoE4上。在发表在Nature Aging上的一项研究中，他们在小鼠中证明，来自神经元的ApoE4在阿尔茨海默氏症中发挥的疾病驱动作用比以前认为的要大得多。

“这项研究可能是ApoE研究领域的一个转折点，”该研究的资深作者Gladstone高级研究员Yadong Huang博士说。“我们的研究结果表明，有机会探索专门针对神经元ApoE4的新疗法，以预防阿尔茨海默病。

删除神经元中的ApoE4以揭示其作用

ApoE4实际上是ApoE蛋白的三个版本之一，存在于每个人的体内。大多数人拥有“健康”版本ApoE3，而大约12%的人拥有阿尔茨海默氏症保护版本ApoE2。但大约25%的北美人有一个ApoE4基因拷贝，高达3%的人有两个拷贝。

我们大脑中的大多数ApoE是由一种称为星形胶质细胞的神经胶质细胞产生的，先前的研究表明星形胶质细胞ApoE4有助于阿尔茨海默病。然而，来自Huang及其同事的证据多年来一直暗示，来自神经元的ApoE4可能发挥更重要的作用。

“在正常情况下，神经元根本不会产生太多的ApoE，但是当处于压力下或对损伤做出反应时，它们会迅速增加这种蛋白质的产生，”黄说，他也是格莱斯顿转化促进中心的主任，也是加州大学旧金山分校(UCSF)神经病学和病理学教授。“这就是为什么我们对疾病条件下的神经元ApoE4非常感兴趣。

为了更好地了解蛋白质的作用，他的团队创建了一个阿尔茨海默病小鼠模型，其中小鼠ApoE基因被ApoE4或ApoE3的人类基因取代。小鼠还携带一种独特形式的人类tau蛋白，随着年龄的增长，这种蛋白会在大脑中积累 - 这是阿尔茨海默病的标志。重要的是，在基因工程小鼠中，神经元产生的ApoE可以被选择性地消除，同时保留其他细胞类型产生的ApoE，使科学家能够确切地研究删除神经元ApoE4如何影响模仿阿尔茨海默病的小鼠的疾病进展。

显著的保护效果

科学家们发现，从神经元中去除ApoE4可以减少许多类似于阿尔茨海默病的大脑变化。

在模型中，删除神经元ApoE4使tau的异常积累减少了80%以上。它还可以防止神经元的丧失和海马体的萎缩，海马体是大脑中对阿尔茨海默氏症患者退化的记忆形成至关重要的一部分。

此外，删除神经元ApoE4可以防止髓鞘的丢失 - 髓鞘是屏蔽神经元并帮助其电信号传播更快的绝缘层。它减少了神经元的过度兴奋，这通常发生在阿尔茨海默病中，并且减少了神经胶质细胞的异常强烈反应 - 神经胶质细胞是的关键因素 - 常见于疾病。

“这些病理学的广泛减少是惊人的，特别是因为神经元ApoE4只占大脑中产生的ApoE的一小部分，”该研究的第一作者Nicole Koutsodendris博士说，他是黄在格莱斯顿实验室和加州大学旧金山分校发育和干细胞生物学项目的前研究生。

“我们的研究结果强烈表明，神经元ApoE4对于ApoE4携带者阿尔茨海默病的发展至关重要，”Huang说。

药物开发的新方向

虽然一些药物和其他治疗方法可能会减缓阿尔茨海默病的进展或帮助治疗症状，但目前还没有治愈方法。患者迫切需要解决方案。

通过建立神经元ApoE4的关键作用，Huang的团队为治疗阿尔茨海默病开辟了新的可能性。例如，可以开发药物或基因编辑策略来阻断负责神经元内产生ApoE4的机制。

“我们的研究结果强调了减少阿尔茨海默病神经元ApoE4的治疗潜力，”黄说。“它们为开发更好的药物或策略来治疗这种毁灭性疾病开辟了令人兴奋的新机会。

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