如何补偿基因功能的丧失 考虑替代拼接

生物体有在面对挑战时坚持不懈的诀窍。例如，当基因出现故障时，生物体可能能够通过激活具有类似功能的冗余基因(称为旁系同源物)来补偿。

这种补偿的一个例子是肌盲样(MBNL)RNA结合蛋白家族的两个基因，它们在强直性肌营养不良症1型中失去功能，这是成人发病的肌肉萎缩症的最常见原因。MBNL1的缺失增加了蛋白质表达低的组织中其副同源物MBNL2的水平，使MBNL2能够在功能上补偿MBNL1损失。在动物模型中，丢失一个旁系同源物不会导致或仅导致轻微的功能后果，而两种旁系同源物的丢失会导致严重的状况和致死率。

关于这一主题的论文发表在《核酸研究》杂志上。

“虽然这种形式的基因功能丧失补偿已经被广泛观察到，但在预防或改变疾病严重程度方面的潜在分子机制和作用尚不清楚，”第一作者Larissa Nitschke博士说，他是贝勒医学院Thomas A. Cooper博士实验室的病理学和免疫学博士后助理。“在这项研究中，我们发现MBNL1的损失如何导致MBNL2蛋白的代偿性增加。

MBNL蛋白深入参与RNA加工，包括选择性剪接，这一过程允许细胞从有限数量的基因中制造许多不同的蛋白质。

“为了制造蛋白质，DNA中的基因被转录成RNA，然后翻译成蛋白质。在RNA被翻译成蛋白质之前，它被处理并以某种方式剪接片段，“Cooper，R. Clarence和Irene H. Fulbright以及病理学S. Donald Greenberg说。他也是该作品的通讯作者。“在几乎所有的基因中，RNA都以不止一种方式剪接。这就是替代拼接;它允许一个基因制造许多不同的蛋白质。这就像通过以独特的方式组合有限数量的珠子来组合不同的手镯。

Nitschke，Cooper和他们的同事发现MBNL1的丢失导致MBNL2的形成，其中有两个新的片段拼接到它，称为外显子6和外显子9。

“这些外显子的加入赋予了MBNL2新的特性，使其能够弥补MBNL1功能的缺乏，”Nitschke说。“外显子6的加入促进了MBNL2更有效地转运到该蛋白质执行其功能的细胞核中。添加外显子9使蛋白质不易降解且更稳定，这使其能够有效地补偿MBNL1的功能丧失。

“我们的研究结果还可以解释该疾病在其特征方面的高度变异性，”贝勒Dan L Duncan综合癌症中心的成员Cooper说。“1型强直性肌营养不良症可能非常严重或轻微，即使在同一个家庭中也是如此。实施这些补偿措施的能力的个体差异可以解释严重程度的差异。

“补偿机制的发现也支持进一步的研究探索，如果类似于脊髓性肌萎缩症中的剪接增强药物，该机制可用于1型强直性肌营养不良症的治疗目的，”Nitschke说。

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