光镊解开化疗药物对DNA的影响

康奈尔大学的新研究为一种常见的化疗药物依托泊苷如何阻止和毒害使癌细胞蓬勃发展的基本酶提供了新的视角。

来自James Gilbert White物理科学杰出教授和艺术与科学学院霍华德休斯医学研究所研究员Michelle Wang实验室的研究结果将推进一系列癌症抑制剂的研究。该小组开发的技术还将能够创建灵敏的筛查工具，以确定可以改善患者治疗的药物机制。

该小组的论文“依托泊苷通过拓扑异构酶II促进DNA环捕获和屏障形成”于30月<>日发表在Nature Chemical Biology上。共同主要作者是研究专家Tung Le和博士后研究员Meiling Wu。

40年来，依托泊苷一直是治疗多种癌症的值得信赖的化疗药物。依托泊苷通过靶向IIA型真核拓扑异构酶(也称为拓扑IIs)成功，这些酶使癌细胞能够复制。

复制过程的中心是长而纠缠的螺旋盘绕的DNA链。为了使癌症扩散，这些链需要被运动蛋白解开、旋转和复制。Topo II非常适合这项工作。

他们表演了一种精心设计的绳索技巧，通过切割来放松超螺旋的DNA，非常快速地将另一条DNA链穿过中间，然后将切割的DNA重新连接在一起。所有这些都是在不破坏DNA微妙的遗传结构的情况下完成的 - 这是一项令人难以置信的，令人难以置信的快速生物学壮举，每天在体内发生大约300亿次。

依托泊苷的伟大优点是它可以在任何东西重新连接之前稳定DNA双链断裂，从而防止癌细胞复制。然而，依托泊苷如何与DNA结构相互作用的复杂性仍然模糊不清。

“我们通常会问：研究DNA上发生的分子机器的最佳方法是什么?”“王祺说。“为了了解这些酶是如何工作的，我们想模仿细胞中可能发生的情况。运动蛋白拉动DNA或对DNA施加力。所以我们说，好吧，我们可以施加力量，看看会发生什么。

Wang的实验室使用三种不同的单分子操作技术来观察依托泊苷对三种拓扑II的影响，这些技术由约翰霍普金斯大学James Berger教授领导的合作者提供：酵母拓扑异构酶II，人拓扑异构酶II α和人拓扑异构酶II β。

“DNA拓扑，在概念上和扭转力学性能方面，人们真的很难掌握，”王说。“研究它的方法很少。但我们碰巧拥有合适的工具。我们拥有合适工具的原因是，在过去的20年里，我们一直在努力开发它们。这些工具和这个问题恰好在正确的时间融合在一起。

首先，研究人员使用光镊将DNA拉伸成各种配置，展示了依托泊苷如何压缩，释放和破坏它，并产生DNA环。这种环捕获行为让所有人感到惊讶，因为它揭示了依托泊苷的新影响，这是以前未知的。这意味着依托泊苷可以促进拓扑II显著改变体内DNA结构和拓扑结构。

他们的第三种技术是磁性镊子的版本，其中他们用结合的拓扑II扭曲DNA，并观察拓扑II以稳定的速率放松DNA。当他们添加依托泊苷时，他们发现化学物质错开了这种模式，引入了与超螺旋环捕获相关的停顿。

通过捕获依托泊苷增强这些作用并干扰拓扑II功能的不同方式，研究人员现在有一个定量系统来表征其他拓扑异构酶药物的行为。

“我认为这为我们提供了一套工具，使我们能够以非常全面的方式研究许多不同种类的拓扑异构酶和其他种类的药物，”王说。“我们所做的一切都模仿体内发生的事情。我们只是以机械控制的方式进行。这就是它如此强大的原因。

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