研究表明我们的大脑如何变成更聪明的疾病斗士

通过将健康的新免疫细胞插入大脑来对抗阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病已经向现实迈进了一大步。加州大学欧文分校(University of California， Irvine)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的神经科学家已经找到了一种方法来安全地阻止大脑对它们的抵抗，从而克服了这一探索中的一个关键障碍。

他们对称为小胶质细胞的脑细胞的发现预示着治疗甚至预防神经退行性疾病的无数可能性。该团队的论文发表在《实验医学杂志》上。

当小胶质细胞健康时，它们是中枢神经系统的常驻前线疾病战士。“然而，有压倒性的证据表明，它们在许多神经系统疾病中可能会变得功能失调，”UCI神经生物学和行为学教授，研究共同主要作者Mathew Blurton-Jones说。“直到最近，科学家们一直在研究驱动小胶质细胞功能障碍的机制，并试图找到改变其活性的药物。但是通过这项研究，我们找到了一种方法，有可能利用小胶质细胞本身来治疗这些疾病。

宾夕法尼亚大学精神病学助理教授、共同主要作者弗雷德里克·“克里斯”·贝内特(Frederick “Chris” Bennett)补充说：“有一个障碍，因为一旦我们自己的小胶质细胞在我们大脑中应该在的位置发育，它们就不会放弃那个空间。它们阻止了递送新细胞的能力，这些细胞将取代它们的位置。如果你想插入供体小胶质细胞，你必须耗尽宿主小胶质细胞才能打开空间。

Bennett和他的实验室与Blurton-Jones及其实验室合作开展了该项目。

为了生存，小胶质细胞依赖于其表面称为CSF1R的蛋白质的信号传导。FDA批准的抗癌药物pexidartinib被发现可以阻断这种信号传导，它们。这个过程似乎提供了一种清除大脑空间以插入健康供体小胶质细胞的方法。然而，有一个两难的境地——除非在添加供体小胶质细胞之前停止使用培西达替尼，否则它也会消除它们。但是一旦药物终止，宿主小胶质细胞再生得太快，无法有效地放入供体细胞。

这种困境挑战了治疗某些罕见和严重神经系统疾病患者的努力。一种是克拉贝病，其中身体的细胞无法消化大脑中高度丰富的某些脂肪。目前，临床医生使用骨髓移植和化疗来尝试将类似于小胶质细胞的新免疫细胞引入大脑。但这种方法可能是有毒的，必须在Krabbe症状出现之前进行。

“我们的团队相信，如果我们能够克服大脑对接受新小胶质细胞的抵抗力，我们就可以使用更安全，更有效的过程成功地将它们移植到患者体内，以针对大量疾病，”共同第一作者Sonia Lombroso说，宾夕法尼亚大学博士生和Bennett实验室成员。 “我们决定调查我们是否可以使供体小胶质细胞对消除宿主对应物的药物产生抗药性。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术创造了一种称为G795A的氨基酸突变，他们将其引入由人类干细胞或小鼠小胶质细胞系产生的供体小胶质细胞中。然后，他们将供体小胶质细胞注射到人源化啮齿动物模型中，同时给予培西达替尼，结果令人兴奋。

“我们发现这个小突变导致供体小胶质细胞抵抗药物并茁壮成长，而宿主小胶质细胞继续死亡，”共同第一作者Jean Paul Chadarevian说，他是UCI博士生，是Blurton-Jones实验室的成员。 “这一发现可能导致开发新的基于小胶质细胞的治疗方法的许多选择。Pexidartinib已被批准用于临床，并且患者似乎相对耐受性良好。

方法的范围可以从通过用健康的小胶质细胞代替功能失调的小胶质细胞来对抗疾病，也可以设计能够识别迫在眉睫的威胁并在它们造成伤害之前用治疗性蛋白质打击它们的小胶质细胞。

UCI-Penn团队认为，基于这种小胶质细胞方法的治疗方法可以在十年内开发出来。他们的下一步研究包括在啮齿动物模型中研究如何使用这种方法攻击与阿尔茨海默氏症相关的脑斑块，并对抗Krabbe和其他类似疾病。

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