研究人员揭示了对乳腺癌至关重要的蛋白质背后的动态

根据莱斯大学的科学家的说法，观看木偶戏可以教你一些关于雌激素如何在体内起作用的知识，他们的研究可以为调节激素的新策略打开大门 - 这可能有助于预防乳腺癌和其他疾病。

就像木偶师操纵琴弦一样，雌激素受体一旦与激素 分子结合，就会操纵其结构以访问特定的DNA位点，在那里它将增强或抑制基因表达。雌激素受体在乳腺癌中起着至关重要的作用，使其成为抑制肿瘤生长的治疗靶点。

本周发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究解释了雌激素受体α蛋白的特定结构与这些受体如何在分子水平上发挥作用之间的联系。

“这个分子有两个通常不会相互接触的区域或域，”莱斯理论物理学家Peter Wolynes说，该研究的通讯作者。“相反，它们被两个弦状结构隔开。难题是，这两个域如何相互通信?激素结合的信息是如何传递到结合DNA的域的?”

使用他的研究小组开发的用于预测蛋白质结构和动力学的AWSEM软件，Wolynes和他的莱斯研究生团队发现雌激素受体激素调节是由以前未知的分子通讯策略控制的。

“在我职业生涯的大部分时间里，关于蛋白质分子如何发挥作用的主流观点是，它们是相当坚硬的物体，它们的分子力学涉及像简单机器中的相互作用，使用杠杆和铰链。所以，当你有这些弦状结构时，这是非常奇怪的，因为它们似乎不是那样工作的，“Wolynes说。

Wolynes之前的研究发现，串状蛋白质结构可以像章鱼的手臂一样。

“这只长长的章鱼的手臂发现了什么，抓住它，然后组织起来，”他说。“这是我们很久以前发现的一种机制，我们称之为飞投。在许多系统中都可以看到它。

在雌激素受体蛋白的情况下，分子的不同区域通过两个弦状结构连接的事实使得很难解释与激素结合的分子区域(称为配体结合域)如何与附着在DNA上的分子区域进行通信， 或DNA结合域。

“通过模拟分子的动力学，我们发现当配体结合域改变其结构时，它会旋转并将弦移得更远一点。通过这样做，它缩短了将其连接到另一个域的字符串，使其与DNA更紧密地接触。这就像木偶大师操纵木偶的方式，“Wolynes说。

“据我们所知，从来没有人想过这样的想法，即两根弦基本上相互合作，像木偶一样工作，”他补充说。

除乳腺癌外，雌激素受体突变与许多其他疾病和癌症类型有关。

“事实证明，一些使癌症中雌激素受体失效的突变恰好发生在这个铰链区域，”他谈到由弦状结构组成的区域。“这是我们现在可以开始分析的事情。我们认为这将为在药理学方面工作的人提供洞察力，了解为什么雌激素受体中的该区域在某些情况下被禁用，而在另一些情况下则不然。

Wolynes说，这一发现可能有助于重塑对激素受体分子如何更广泛地工作的理解。

“我们认为这可能是蛋白质动力学中非常常见的功能机制，”Wolynes说。“还有许多其他激素受体具有类似的结构域组织，这些结构域由字符串连接。

近年来，由于AlphaFold的开发，蛋白质结构预测问题，有时被称为蛋白质折叠问题，引起了很多关注，AlphaFold是由Google AI分支DeepMind开发的系统，可以根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的3D结构。

Wolynes说，虽然AlphaFold专注于预测蛋白质折叠成的特定形状，但AWSEM由他在莱斯大学的研究小组和马里兰大学化学家Garegin Papoian的实验室开发和维护，预测蛋白质的折叠形状以及它在其分子环境中的行为和相互作用。

“我们在著名的蛋白质结构预测关键评估 (CASP)竞赛中也做得很好，AlphaFold在比赛中做得很好，”Wolynes谈到AWSEM的能力时说。

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