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癌细胞如何死亡:科学家探索焦亡的新途径

谈毓峰
导读 对于任何参加过生物学101的人来说,细胞凋亡的概念 - 程序性细胞死亡 - 在课程早期就被教授。如果不了解细胞是如何死亡的,你就无法理...

对于任何参加过生物学101的人来说,细胞凋亡的概念 - 程序性细胞死亡 - 在课程早期就被教授。如果不了解细胞是如何死亡的,你就无法理解细胞的生命周期。

Bio 101中通常没有教授的是细胞死亡的另一种方式,这一过程称为焦亡,这是一种主要涉及癌细胞的炎症和坏死形式的细胞死亡。在化疗期间,细胞凋亡可以转变为焦亡。对于接受化疗的患者,细胞凋亡不仅会变成焦亡,而且该过程可以帮助激活免疫系统。焦亡的启动和免疫系统的激活都是通过特定的蛋白质途径介导的。

迄今为止,大多数研究已经将化疗诱导的焦亡与一种称为gasdermin E的介质蛋白联系起来,这种介质蛋白通常被认为是这一过程中唯一的刽子手。然而,一轮有趣的研究深入研究了焦亡的过程,发现了触发这种形式的程序性细胞死亡的新分子途径。

一系列新的研究带来了新的发现,这些研究挑战了关于细胞在化疗影响下死亡方式的普遍科学智慧。这项研究通过扩大参与这种细胞死亡形式的蛋白质途径的可能数量,并暗示未来可能会发现其他途径,从而为基于化学的癌症治疗中的焦亡提供了新的线索。

领导这项新研究的俄亥俄州凯斯西储大学医学院的病理学家Bowen Zhou博士提供了关于焦亡的实践课程,他解释说:“作为对化疗的反应,凋亡细胞死亡的诱导可以转化为一种称为焦亡的溶解细胞死亡形式。

术语“溶解细胞死亡”或“细胞裂解”是指细胞最外层膜不可挽回的损伤引起的细胞分解。当细胞的内容物通过孔溢出时,细胞就无法存活,这就是焦亡的全部意义所在。它是瘀伤和暴力 - 并且针对细胞死亡。在焦亡过程中,一连串的分子反应会冲击细胞膜上的大孔,不可逆转地破坏稳定,并最终破坏细胞。

Case Western团队进一步认为,要使化疗产生影响,它必须触发导致细胞死亡的生物学途径。科学家们的优雅研究,包括对急性髓性白血病患者的血液和骨髓活检的分析,为理解在化疗影响下可能引发焦亡的多种途径打开了一扇新的窗口。

“焦亡是由gasdermins介导的程序性坏死细胞死亡机制,gasdermins是孔形成蛋白家族,”Zhou报道,他是血液癌症焦亡论文的第一作者。这项研究发表在《科学信号》杂志上,强调了几种在广泛使用的化疗药物的影响下可能导致细胞死亡的孔形成途径。

除了它们通过焦亡在癌细胞死亡中的作用外,形成孔隙的gasdermins是也与免疫反应有关的蛋白质家族。其中一种蛋白质,gasdermin D,当由半胱天冬酶-1激活炎症小体的形成诱导时,在癌细胞死亡中占据主导地位。但焦亡的故事显然不是以gasdermin D或其近亲gasdermin E开始和结束的。科学家说,这是一个分子传奇,比其他研究报告的要复杂得多。

“半胱天冬酶-1在炎症条件下激活gasdermin D,而caspase-3在细胞凋亡条件下激活gasdermin E,例如化疗诱导的条件,”周断言。“这些途径被认为是分开的。

“然而,我们发现它们是集成的守门人网络的一部分,使焦死细胞死亡成为可能。我们观察到gasdermin D是培养血细胞中主要的焦亡介质,以响应阿霉素和依托泊苷,这是造血恶性肿瘤的两种常见化学疗法。

顺便说一句,为了说明gasdermin在健康和疾病中的复杂程度,另一种gasdermin蛋白gasdermin A以及gasdermin D也与自身免疫性疾病和某些癌症有关。然而,正如Case Western研究中复杂详细报道的那样,gasdermin蛋白因其孔形成能力而值得注意,特别是在化疗的影响下。

周及其同事的研究通过揭示癌细胞死亡的多种途径,为焦亡途径提供了新的见解 - 这是与主流科学智慧相反的立场。尽管高丰度的gasdermin E具有主导作用,但人骨髓细胞中向焦亡的转化可以通过跨膜蛋白pannexin-1(也称为PANX1的通道)独立介导。这要么是通过诱导依赖于加斯皮明D的替代焦亡途径发生,要么完全独立于加斯皮明。

在15名白血病患者的血液和骨髓活检中,gasdermin E,gasdermin D和PANX1的相对丰度预测了哪种途径会介导化疗暴露的焦亡细胞死亡。

这项研究带回家的信息是多焦点的:癌细胞不会仅仅因为接触过化疗而死亡。它们通过编程机制死亡,该机制可以通过几种信号通路中的任何一种进行。Zhou及其同事也充分证明了化疗期间的焦亡不仅仅依赖于gasdermin E.研究暴露于化疗的人骨髓细胞,科学家们发现焦亡也可以通过PANX1进行。即使面对具有挑战性的教条研究,可能还有其他孔隙形成途径尚未找到。

“展望未来,仔细剖析孔形成蛋白(包括尚未涉及的蛋白)在血液学和其他恶性肿瘤中的作用至关重要,以定制适当的治疗反应,”周总结道。