研究表明铁失调可能导致神经退行性疾病

过去的神经科学研究一致发现，偏离“正常”铁代谢(也称为铁失调)与不同的神经退行性疾病(包括帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS))之间存在联系。具体来说，已经发现与这些疾病相关的大脑区域通常由富含铁的小胶质细胞(即常驻免疫细胞)组成。

虽然铁失调与神经退行性疾病之间的关联已被充分记录，但铁积累影响小胶质细胞和神经生理学的方式尚未完全掌握。全球医疗保健公司赛诺菲(Sanofi)的研究人员最近进行了一项研究，旨在通过更好地了解小胶质细胞对铁的反应来填补文献中的这一空白。

“多年来，人们已经知道铁在PD，MS和其他神经退行性疾病的受影响大脑区域中积累，”进行这项研究的研究人员之一Timothy Hammond告诉MedicalXpress。“这是我们在使用MRI成像的患者中可以看到的，其中已经显示铁水平在疾病过程中增加。我们还从进行性MS患者中获得了自己的数据，显示脑小胶质细胞(大脑的常驻免疫细胞)中的铁失调。

哈蒙德和他的同事们最近工作的主要目标是更好地了解小胶质细胞中的铁积累如何影响这些细胞的功能和健康。他们的工作建立在他们以前的研究以及2012年发现的铁依赖性细胞死亡形式(称为铁死亡)的基础上。

铁死亡是一种细胞死亡形式，由铁依赖性脂质过氧化介导，这一过程通过氧化脂质来破坏脂质。在他们的论文中，研究人员假设含铁的小胶质细胞容易受到铁死亡的影响，这可能在神经退行性疾病中发挥作用。

“在这项研究中，我们必须利用几种方法，包括单细胞转录组学和CRISPR，但真正允许我们梳理这些机制的工具是含有小胶质细胞，星形胶质细胞和神经元的人类iPSC衍生细胞的复杂三培养 - 大脑中的三种主要细胞类型，”Hammond解释说。“这个工具以前是由我团队的科学家肖恩·瑞安(Sean Ryan)开发的，他也是我们论文的主要作者。

为了进行实验，研究人员在三培养系统中培养了小胶质细胞。使用一系列遗传和实验技术，他们随后表明这些小胶质细胞对铁高度敏感，并且也容易受到铁死亡的影响。

此外，研究小组表明，铁的过载会导致小胶质细胞转录状态的转变，这与已故PD患者脑组织中小胶质细胞中观察到的转录组学特征重叠。当他们从三培养系统中去除小胶质细胞时，Hammond和他的同事观察到系统中铁诱导的神经毒性显着减慢。这表明小胶质细胞对铁超负荷的反应在神经中起着至关重要的作用。

这项研究是最早显示含铁小胶质细胞如何导致不同PD和其他神经退行性疾病的研究之一。在未来，它可能为新的重要发现铺平道路，有可能为这些疾病的新治疗干预措施的发展提供信息。

“我们相信小胶质细胞实际上试图通过吸收有毒的铁并安全地储存来保护神经元，但随着时间的推移，小胶质细胞变得不堪重负并死亡，释放储存的铁并导致神经元死亡，”哈蒙德说。“我们必须小心我们如何在治疗上靶向小胶质细胞，因为它们执行许多有益的活动，但如果我们能够找到有针对性的方法，这可能是帕金森氏症等铁过度积累疾病的重要节点。

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