自组装蛋白可以存储细胞记忆

当细胞执行其日常功能时，它们会打开各种基因和细胞途径。麻省理工学院的工程师现在已经诱导细胞将这些事件的历史铭刻在一个长蛋白质链中，该蛋白质链可以使用光学显微镜成像。

编程为产生这些链的细胞不断添加编码特定细胞事件的构建块。之后，有序的蛋白质链可以用荧光分子标记并在显微镜下读取，使研究人员能够重建事件发生的时间。

这种技术可以帮助阐明记忆形成、对药物治疗的反应和基因表达等过程的基础步骤。

“在器官或身体规模上发生了很多变化，在数小时到数周内，随着时间的推移无法跟踪，”Edward Boyden说，Y. Eva Tan神经技术教授，麻省理工学院生物工程和大脑与认知科学教授，霍华德休斯医学研究所研究员，麻省理工学院麦戈文脑研究所和科赫综合癌症研究所的成员。

研究人员说，如果该技术可以扩展到更长的时间段，它也可以用来研究衰老和疾病进展等过程。

博伊登是这项研究的资深作者，该研究今天发表在《自然生物技术》上。长阳令虎，前麦戈文研究所J. Douglas Tan博士后研究员，现任密歇根大学助理教授，是该论文的主要作者。

蜂窝病史

器官等生物系统包含许多不同种类的细胞，所有这些细胞都具有独特的功能。研究这些功能的一种方法是对细胞内的蛋白质，RNA或其他分子进行成像，这为细胞正在做什么提供了线索。然而，大多数这样做的方法只能瞥见一个时刻，或者不适用于非常大的细胞群。

“生物系统通常由大量不同类型的细胞组成。例如，人类大脑有860亿个细胞，“令狐说。“为了了解这些生物系统，我们需要观察这些大细胞群中随时间推移的生理事件。

为了实现这一目标，研究小组提出了将细胞事件记录为一系列蛋白质亚基的想法，这些亚基不断添加到链中。为了创建它们的链，研究人员使用了工程蛋白亚基，这些亚基通常不在活细胞中发现，可以自组装成长丝。

研究人员设计了一种基因编码系统，其中一个亚基在细胞内连续产生，而另一个亚基仅在特定事件发生时产生。每个亚基还含有一种非常短的肽，称为表位标签 - 在这种情况下，研究人员选择了称为HA和V5的标签。这些标签中的每一个都可以与不同的荧光抗体结合，因此以后很容易可视化标签并确定蛋白质亚基的序列。

在这项研究中，研究人员使含V5亚基的产生取决于一种称为c-fos的基因的激活，该基因参与编码新记忆。HA标签的亚基构成了链的大部分，但是每当V5标签出现在链中时，这意味着c-fos在此期间被激活。

“我们希望使用这种蛋白质自组装来记录每个细胞的活动，”Linghu说。“它不仅是时间的快照，而且还记录了过去的历史，就像树木年轮如何随着木材的生长而永久存储信息一样。

记录事件

在这项研究中，研究人员首先使用他们的系统来记录在实验室培养皿中生长的神经元中c-fos的激活。c-fos基因通过化学诱导的神经元激活而被激活，这导致V5亚基被添加到蛋白质链中。

为了探索这种方法是否可以在动物的大脑中起作用，研究人员对小鼠的脑细胞进行了编程，以产生蛋白质链，这些蛋白质链将揭示动物何时暴露于特定药物。后来，研究人员能够通过保存组织并用光学显微镜分析来检测这种暴露。

研究人员将他们的系统设计成模块化的，以便可以交换不同的表位标签，或者可以检测到不同类型的细胞事件，包括原则上细胞分裂或称为蛋白激酶的酶的激活，这有助于控制许多细胞途径。

研究人员还希望延长他们可以达到的记录时间。在这项研究中，他们在对组织成像之前记录了几天的事件。在可以记录的时间量与时间分辨率或事件记录频率之间有一个权衡，因为蛋白质链的长度受到细胞大小的限制。

“它可以存储的信息总量是固定的，但我们原则上可以减缓或提高链条的增长速度，”令狐说。“如果我们想记录更长的时间，我们可以减慢合成速度，使其达到细胞内部的大小，比如两周。通过这种方式，我们可以录制更长的时间，但时间分辨率更低。

研究人员还致力于对系统进行工程设计，以便通过增加可以合并的不同亚基的数量，在同一链中记录多种类型的事件。

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