癫痫症占人口的 4%，是儿童最常见的脑部疾病之一。现代医学可以预防大多数癫痫发作的复发，但大约 20% 的患者对治疗没有反应。

在这些情况下，原因可能源于被称为“皮质发育畸形”(MCD)的受损或异常脑组织斑块，这会导致多种神经发育障碍。手术切除或移除补丁可以治愈癫痫发作，改善神经系统结果的癫痫手术现在是现代医疗设备的关键部分，但造成补丁的原因在很大程度上仍然是个谜。

加州大学圣地亚哥分校医学院和拉迪儿童基因组医学研究所的研究人员与全球 20 多家儿童医院组成的国际联盟合作，在2023 年 1 月 12 日的《自然遗传学》杂志上发表文章称，在理解遗传学方面取得了重大突破MCD 的遗传原因。

局灶性皮质发育不良神经遗传学联盟的成员在征得父母同意的情况下调查了 283 例来自各种 MCD 类型儿童的脑切除术，以寻找潜在的遗传原因。由于这些儿童的大部分脑组织是正常的，科学家们将重点放在了一小部分脑细胞中存在的突变上，这种现象被称为遗传体细胞嵌合体。

“这是一个长达十年的旅程，将来自世界各地的专家聚集在一起，为这项研究招募患者，”资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学教授兼神经科学研究主任 Joseph Gleeson 医学博士说。在拉迪儿童基因组医学研究所。“直到最近，大多数医院都没有针对遗传原因研究切除的脑组织。该联盟组织了一个生物库来存储组织以进行高通量镶嵌分析。”

Gleeson 及其同事之前的研究表明，mTOR 信号通路中的遗传体细胞嵌合体是一个促成因素，共同第一作者、Gleeson 实验室的博士后研究员 Changuk Chung 博士说。

“但大多数患者仍未确诊，这阻碍了治疗。我们测试了隐藏的突变，只有通过大大扩大队列规模和改进方法才能检测到，这样结果才有意义。我们合作解决技术和后勤瓶颈。各个部分都到位了，却用了10年。”

该团队使用由美国国立卫生研究院赞助的脑体细胞镶嵌网络开发的最先进的体细胞镶嵌算法进行了密集的基因组发现，加州大学圣地亚哥分校是该网络的成员。

“我们尽最大努力检测低至 1% 的细胞中的突变，”共同第一作者、格里森实验室的博士后学者 Xiaoxu Yang 博士说。“最初我们失败了。为了解决这些问题，我们需要开发新的人工智能方法来克服敏感性和特异性方面的障碍。”

该团队最终确定了 69 个携带体细胞脑突变的不同基因，其中大部分以前从未在 MCD 中报道过。

“我们可以将其与癌症领域相提并论，因为这些突变破坏了细胞功能并且需要被切除，”共同第一作者 Chung 说。“然而，与癌细胞不同，脑细胞大多不分裂，因此这些细胞通过刺激癫痫发作而行为不端。由此产生的问题是新发现的基因突变是否足以引起 MCD 疾病。”

Gleeson 说，科学家们发现这些基因集中在钙信号、基因表达和突触功能上，并指出当将突变引入小鼠模型时，观察到与在患者身上观察到的异常相似的异常。研究作者建议，这些发现可用于改进 MCD 疾病的诊断和开发治疗方法。

“患者大脑中的 MCD 基因在皮层发育过程中发挥了关键作用，”格里森说。“这些发现可能导致 MCD 的新分子分类，并最终导致癫痫的个性化治疗。”