发现新的tau调节剂和神经退行性疾病的治疗靶点

神经退行性疾病影响着全世界数百万人，随着我们预期寿命的延长，预计未来几十年会有更多人受到影响。阿尔茨海默病等 Tau 病是一类神经退行性疾病，涉及 tau 蛋白的积累，最终导致脑细胞大量损失。关于根本原因几乎没有达成共识，目前还没有针对这些疾病的有效治疗方法。

在最近发表在Neuron上的一项研究中，贝勒医学院和得克萨斯儿童医院的研究人员的目标是进行公正的筛选，以找到其抑制作用可以降低 tau 蛋白水平的基因。他们确定了新的 tau 调节剂，可以作为阿尔茨海默病和其他 tau 病的可行且有效的治疗靶点。

这项研究由 Huda Zoghbi 博士领导，他是贝勒大学分子与人类遗传学和神经科学教授，也是德克萨斯儿童医院 Jan 和 Dan Duncan 神经学研究所 (Duncan NRI) 的创始主任。该研究涉及与其他 Duncan NRI 教员 Drs 的多学科合作。胡安博塔斯和刘展东。

跨物种筛选揭示了三个新的 tau 调节器

首先，刘实验室对已知的 17,000个人类基因进行了计算建模和预测分析，并生成了一个包含 6,600 个被认为是“可药物化”基因的纲要，这意味着这些基因产生的蛋白质可以被化合物修饰。

“接下来，我们使用涉及哺乳动物细胞和果蝇的跨物种方法来梳理这个庞大的集合，以找到影响哺乳动物和果蝇中 tau 水平的基因，”Zoghbi 神经科学助理教授 Jiyoen Kim 博士说。实验室和该研究的主要作者。

在这两个筛选中，使用 RNA 干扰技术降低了基因的活性，在基于细胞的筛选中，一小部分基因被 CRISPR 技术靶向。

“我们在哺乳动物细胞和果蝇中进行平行筛选的策略使我们能够选择在这两个物种中都表现出最高命中率的目标，”共同作者、贝勒大学分子和人类遗传学助理教授 Ismael Al-Ramahi 博士说。邓肯 NRI 的成员。

这种方法使他们获得了 11 个经过验证的新 tau 调节器。其中，三个——USP 7、RNF130 和 RN149——集中在泛素蛋白降解途径上。该团队进一步研究了这些蛋白质，以了解它们对泛素途径的调节可能如何揭示对 tau 降解的机制洞察。

USP7、RNF130 和 RNF149 通过 CHIP 系统调节 tau 水平

该团队发现 USP7 通过保护 tau 免受 CHIP 介导的降解来稳定 tau。他们还发现 RNF130 和 RNF149 降低了 tau 降解物 (CHIP) 的水平。为了测试这些目标基因是否可以调节大脑中的 CHIP 和 tau 水平，研究小组关闭了它们在过度表达突变 tau的成年小鼠中的表达。

“在患有 tau 病变的成年小鼠中关闭 USP7、RNF130 或 RNF149 的表达会增加 CHIP 水平并减少 tau 蛋白，”Kim 说。“我们还看到 tau 介导的损伤和神经炎症的其他明显迹象有所减少。最令人兴奋的是，这些小鼠在需要学习和记忆的任务中的表现与年龄匹配的正常小鼠一样好——这是增加 CHIP 的有力指标除了伴随的 tau 水平降低外，水平可以改善这些小鼠的神经元和整体大脑功能。”

尽管这三种蛋白质以前从未相互联系过，但值得注意的是它们的功能集中在 CHIP 上，这突出了它在维持 tau 水平受控方面的核心作用。

Zoghbi 说：“我们认为，鉴于预防痴呆症的治疗最好在症状前阶段开始并且可能持续数十年的可能性，确定可以被小分子药物抑制的 tau 调节剂是值得的。” “我们很高兴发现三个目标可以降低 tau 水平，并在动物模型中显示出疾病特征以及学习和记忆的显着改善。这一发现开启了利用小分子抑制剂降低 tau 水平并有望预防记忆缺陷的令人兴奋的可能性在那些有患阿尔茨海默病和其他 tau 病风险的人群中。”

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