解决药物发现中的关键瓶颈

许多现有的抗生素都来自土壤细菌，这些细菌自然会产生这些毒素以抵御竞争对手。但是，从地面汲取更多疗法的努力遇到了障碍。大多数物种不能在实验室中生长，即使是可以培养的土壤细菌也倾向于将它们最有希望的毒素保存在生物合成基因簇的黑匣子中——基因作为一个单元共同编码产生一个分子。

BGC 在实验室环境中令人沮丧地沉默，科学家通常只能通过将整个问题基因组捕获到一个杂乱无章的 DNA 片段库中来访问它们。然后他们煞费苦心地从一堆克隆体中挑选出来寻找他们的目标。

“我们通常在 10,000 到 50,000 之间的库中寻找单个克隆，”洛克菲勒大学 Sean F. Brady 实验室的博士后助理 Jan Burian 说。“这是一个真正的瓶颈。”

在Nature Biotechnology上发表的一篇新论文中，Brady、Burian 及其同事描述了一种新方法，该方法采用 CRISPR 技术将鉴定新型抗生素产生 DNA 所需的时间从数周缩短至仅两天。

尽管 CRISPR 通常通过消除 DNA 序列来工作，但该技术的改进版本可用于破坏基因的表达，而不是将其切碎。Burian 及其同事使用这种经过修饰的 CRISPR-Cas9 来靶向 sacB，这是一种所谓的“反选择”基因，可以在蔗糖存在的情况下细菌。他们只在他们希望分离的克隆中沉默 sacB，然后将蔗糖添加到整个克隆库中。只有所需的克隆在糖洪泛滥中幸存下来。

这种新方法令人兴奋的部分原因在于它将加快药物发现速度。Brady 实验室已经使用新方法在创纪录的时间内检索了 60 多个新型 BGC。“我们现在可以更快地筛选更多的生物多样性，”布里安说。“新发现将开始以前所未有的速度发生。”

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