在 Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) 进行的一项研究预示着机械生物学领域的范式变化。该研究表明，细胞使用两种不同的机制对不同强度的力做出反应，一种是由细胞表面微小的杯状内陷介导的，称为细胞膜穴样内陷，另一种是由新发现的大膜凹陷介导的，研究作者称之为漏斗。
CNIC 机械适应和小窝生物学组负责人、研究协调员 Miguel Ángel del Pozo 解释说，自然细胞生物学研究解决了该领域的争议。“我们的研究结果表明，小窝在受到大机械力(如骨骼肌、心肌、血管和脂肪组织)的组织中起着重要作用，而新发现的漏斗对于对弱或中等机械力的反应很重要。力量。”
这些发现可能引发对病理过程的重新解释，例如动脉粥样硬化(研究团队目前正在 AtheroConvergence 项目中研究的一个问题)、肿瘤进展和神经退行性疾病，机械生物学正在帮助解决具有挑战性的问题。
机械生物学方法的巨大贡献反映在最近的国际认可中。2021 年诺贝尔医学奖授予 David Julius 和 Ardem Patapoutian，以表彰他们在温度和触觉(机械)感受器方面的工作。最近，2022 年拉斯克奖授予 Richard O. Hynes、Erkki Ruoslahti 和 Timothy A. Springer，以表彰他们在整合素(细胞粘附到细胞外基质的机械传感器介质)方面的工作。
细胞不断受到来自局部微环境的不同类型和强度的机械力，例如血流、肌肉的收缩和伸展等。为了让细胞对这些刺激做出反应并调整其功能，进化为它们提供了检测不同类型力的机制。
具有这种能力的最著名的结构是 caveolae(拉丁语中的“小洞穴”)。“质膜[细胞外包膜] 中的这些微小内陷存在于许多类型的细胞上，并通过其物理形状的变化检测机械刺激。当细胞膨胀或拉伸时，小窝会变平，就像衣服上的折痕一样。但当细胞膜松弛时，它们会重组并聚集，”Miguel Ángel del Pozo 说。
这些变化调节细胞中的生化信号网络，使细胞膜穴样内陷不仅是机械适配器，也是机械信息的传感器。
与 del Pozo 博士一起领导这项研究的 Fidel-Nicolás Lolo 说，小窝“能够‘读取’物理环境并将这些信息转化为细胞化学，使细胞能够适当地适应当地的微环境需求。” 然而，Lolo 博士强调说，“在这项研究之前，尚不清楚这一关键功能是否需要完全形成的细胞膜穴样内陷，或者单独的成分 caveolin-1 和 cavin-1 本身是否足够。”
为了研究这个问题，CNIC 科学家与生物物理学家 Pere Roca-Cusachs(巴塞罗那大学-IBEC)合作，使用磁性镊子“阐明哪个元件是机械传感器，哪个是信号传感器，”Miguel Ángel del 解释说波佐。
除了这些实验之外，该研究还通过与西班牙和国际实验室的合作收集了许多其他生物物理参数，包括由 Jochen Guck(马克斯普朗克研究所，埃尔兰根)、Daniel Navajas 和 Xavier Trepat(IBEC，巴塞罗那)以及 Christophe Lamaze 领导的实验室(居里研究所，巴黎)。收集到的数据表明，表达 caveolin-1 但不表达 cavin-1 的细胞维持与表达这两种蛋白质的细胞相似的机械反应(因此能够形成 caveolae)。
这一令人惊讶的发现挑战了 caveolae 在机械生物学中的核心作用，并促使 CNIC 科学家研究 caveolae 的功能与孤立的 caveolin-1 的功能之间的差异，用菲德尔洛洛博士。
del Pozo 博士观察到，“有时在科学中，当你尝试一种非常规的方法时，'尤里卡时刻'就会到来。在这个场合，我们开始与数学家 Marino Arroyo 和 Nikhil Walani 进行智力刺激合作，他们设计了计算机模拟，预测对细胞膜张力水平的不同反应，其中 caveolae(包含 caveolin-1 和 cavin-1)仅在相对较高的力阈值以上做出反应，而 caveolin-1 本身能够形成更大的膜凹陷不同的形状能够感知弱力和中等强度的力并变平。”
在这些理论建模数据的推动下，该团队与德国珍娜大学的 Britta Qualmann、Michael Kessels 和 Eric Seemann 合作。这些称为 FRIL(冷冻断裂复制品免疫金标记)的先进电子显微镜技术的先驱们成功地检测到在没有细胞膜穴样内陷的情况下由细胞膜穴蛋白-1 形成的预测膜凹陷。
CNIC 团队将这些较大的膜洼地命名为漏斗，因为它们与喀斯特风化造成的同名天坑相似，例如西班牙布尔戈斯北部阿塔普尔卡的 Dolina 海沟，该海沟曾被 Homo Antecessor 占据。
细胞膜穴样内陷的反应是一个二元开关，仅在高于高力阈值时才被激活并需要几分钟。相比之下，caveolin-1-only 结构的反应是渐进的、连续的和即时的(需要几秒钟)，并且会被力的小幅增加激活。
Lolo 博士建议，“漏斗在像淋巴细胞或神经元这样不形成小窝但表达小窝蛋白 1 的细胞中可能特别重要。因此，这些细胞将适应于对它们所在组织中更微妙的微环境力作出反应。 “
del Pozo 博士强调，如果没有多学科方法，这项研究是不可能完成的。“有时当你的研究陷入困境时，在数学家的帮助下对现象进行建模可以帮助你走出僵局，到达尤里卡时刻。”