研究揭示了慢性血癌如何转变为侵袭性疾病

一种慢性白血病可以酝酿多年。一些患者可能需要治疗来控制这种类型的血癌——称为骨髓增生性肿瘤 (MPN)——而其他患者可能会经历长时间的观察等待。但对于一小部分患者来说，这种进展缓慢的疾病可能会转化为侵袭性癌症，称为继发性急性髓性白血病，几乎没有有效的治疗选择。人们对这种转变是如何发生的知之甚少。

但是现在，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了从慢性白血病向侵袭性白血病转变的一个重要转折点。他们已经表明，阻断转换途径中的一个关键分子可以防止具有疾病模型的小鼠和具有人类患者肿瘤样本的小鼠发生这种危险的疾病进展。

该研究发表在 12 月 29 日的《自然癌症》杂志上。

“继发性急性髓性白血病的预后很差，”资深作者、医学博士、医学博士、医学副教授兼医学院血液学系联合主任 Stephen T. Oh 说。“几乎所有在有骨髓增生性肿瘤病史后发展为急性白血病的患者都会死于这种疾病。因此，我们研究的一个主要重点是更好地了解这种从慢性疾病向侵袭性疾病的转变，并开发更好的治疗方法，并有望制定预防策略对于这些患者。”

该研究表明，抑制这种称为 DUSP6 的关键过渡分子有助于克服这些癌症通常对 JAK2 抑制剂产生的耐药性，JAK2 抑制剂是通常用于治疗它们的疗法。JAK2 抑制剂是一种抗炎疗法，也用于治疗类风湿性关节炎。

“这些患者通常接受 JAK2 抑制剂治疗，但尽管接受了这种治疗，他们的疾病仍在进展，因此我们也在尝试确定即使在 JAK2 抑制的情况下疾病如何恶化，”在 Siteman 治疗患者的 Oh 说。 Barnes-Jewish 医院癌症中心和华盛顿大学医学院。

研究人员深入研究了这些肿瘤的遗传学，无论是在缓慢的慢性阶段还是在患者服用 JAK2 抑制剂期间疾病转变为侵袭性形式之后。DUSP6 基因在本研究分析的 40 名肿瘤患者中脱颖而出，表现出高表达。

使用遗传技术删除 DUSP6 基因可以防止具有这种癌症模型的小鼠向侵袭性疾病的转变。研究人员还测试了一种抑制 DUSP6 的药物化合物，发现该化合物(仅可用于动物研究)在两种不同的癌症小鼠模型和从患者身上取样的人类肿瘤小鼠中阻止了慢性疾病向侵袭性疾病的进展。通过基因和药物降低 DUSP6 水平也减少了这些模型中的炎症。

由于抑制 DUSP6 的药物无法用于人体临床试验，Oh 和他的同事们有兴趣探索抑制另一种分子的治疗方法，他们发现这种分子在 DUSP6 的下游被激活，并且他们表明也需要这种分子来延续 DUSP6 的负面影响。临床试验中有一些药物可以抑制这种称为 RSK1 的下游分子。Oh 的团队有兴趣研究这些药物是否有可能阻止从慢性疾病向侵袭性疾病的危险转变，并解决对 JAK2 抑制的耐药性。

“未来的临床试验可能会招募正在服用 JAK2 抑制剂的骨髓增生性肿瘤患者，尽管如此，仍会显示出他们疾病恶化的证据，”Oh 说。

“到那时，我们可能会将目前正在试验中的 RSK 抑制剂类型添加到他们的治疗中，看看这是否有助于阻止疾病进展为侵袭性继发性急性髓性白血病。一种新开发的 RKS 抑制剂正在进行 1 期临床试验患有乳腺癌的患者，因此我们希望我们的工作能够为开发针对这种慢性血癌患者的新治疗策略奠定良好的基础。”

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