研究发现三重免疫疗法组合可作为胰腺癌的可能治疗方法

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员发现了一种新型免疫疗法组合，靶向 T 细胞和骨髓抑制细胞中的检查点，成功地重新编程了肿瘤免疫微环境 (TIME) 并显着改善了胰腺癌临床前模型的抗肿瘤反应癌症。

在今天发表在《自然癌症》杂志上的这项研究中，研究人员在小鼠和人类胰腺癌中使用全面的免疫分析来系统地识别免疫治疗耐药机制并研究潜在的治疗靶点。他们发现，中和 TIME 的几种不同免疫抑制机制可显着提高实验室模型的存活率，为这种众所周知的致命和反应迟钝的癌症指明了一种潜在的治疗选择。

“这种三联疗法在我们的模型中产生了前所未有的治愈反应，”通讯作者、癌症生物学教授 Ronald DePinho 医学博士说。“普遍的观点是胰腺癌不受免疫疗法的影响，但这项临床前研究表明它可能容易受到正确的联合疗法的影响。此外，人类胰腺癌标本中存在这些靶标，这增加了这种治疗组合的令人兴奋的可能性有一天可以帮助我们的病人。”

胰腺癌是美国癌症死亡的主要原因之一，部分原因是 80% 的病例被诊断为晚期。胰腺癌也被认为是“非免疫原性”的，这意味着它对常用的抗 PD-1 和抗 CTLA-4 免疫检查点抑制剂没有反应。这部分是由于 TIME 中的免疫抑制条件，但这种抵抗背后的机制尚不完全清楚。

研究人员使用高维免疫分析和单细胞 RNA 测序来研究 TIME 如何受到各种免疫疗法的影响。他们确定了特异性免疫检查点蛋白 41BB 和 LAG，它们在衰竭的 T 细胞中高度表达。

在测试针对这些检查点的抗体时，研究人员观察到，与单独使用抗体或其他抗体治疗相比，使用 41BB 激动剂和 LAG3 拮抗剂联合治疗的模型肿瘤进展较慢，抗肿瘤免疫指标水平较高，存活率显着提高检查点抑制剂。值得注意的是，这些临床前研究忠实地反映了抗 PD1 或抗 CTLA-4 疗法缺乏疗效的人类数据。

研究人员还证实，这两个治疗靶点存在于人类胰腺癌样本中，分析的患者中分别有 81% 和 93% 的 T 细胞表达 41BB 和 LAG3。

由于这种双重治疗组合并没有完全消除已形成的肿瘤，研究人员还检查了重新编程 TIME 以进一步使肿瘤对免疫疗法敏感的努力。在基线时，TIME 包含大量表达 CXCR2 的髓源性抑制细胞 (MDSC)，CXCR2 是一种与募集免疫抑制细胞相关的蛋白质。单独抑制 CXCR2 可减少 MDSC 迁移并阻止肿瘤生长，但不能治愈。这促使研究人员考虑以 41BB、LAG3 和 CXCR2 为目标的组合。

正是这种三重组合导致了 90% 的临床前模型的肿瘤完全消退并提高了总体存活率。在一个更严格的实验室模型中，该模型会发展出多个具有更高治疗抵抗力的自发肿瘤，该组合在超过 20% 的病例中实现了肿瘤的完全消退。

“这些都是令人鼓舞的结果，特别是考虑到胰腺癌缺乏有效的免疫治疗选择，”DePinho 说。“通过针对阻碍免疫反应的多种协同机制，我们可以为 T 细胞提供攻击这些肿瘤的战斗机会。当然，我们仍然需要了解这种组合如何在临床上转化为安全有效的治疗方案，我们邀请其他研究人员以这些结果为基础。我们乐观地认为，胰腺癌以及其他非免疫原性癌症最终会变得容易受到联合免疫疗法的影响。”

作者指出，这些特定的免疫治疗药物目前正在作为单一疗法进行临床试验，这表明有可能将这种三联疗法快速转化为临床研究。

　　免责声明：本文由用户上传，与本网站立场无关。财经信息仅供读者参考，并不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担。 如有侵权请联系删除！