免疫学家发现与肥胖相关的严重肝病诱因

UT Southwestern 免疫学家发现了一个由肥胖引发的关键致病事件，该事件可引发严重形式的非酒精性脂肪肝和潜在的肝功能衰竭。这一发现发表在Immunity上，可以为开发治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的疗法铺平道路。

由免疫学助理教授 Zhenyu Zhong 博士和 Shuang Liang 博士领导的团队发现，持续性肥胖会损害一种称为 TREM2 的巨噬细胞受体，从而使一种关键功能失效，否则该功能会使肝脏炎症持续存在。查看。然后，这种不平衡会加剧慢性肝脏炎症，从而促进 NASH 的发展。

NASH 是非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的一种侵袭性形式——一系列慢性肝病，最初是良性脂肪肝，但可以发展到更晚期的疾病阶段，包括 NASH、肝硬化甚至肝细胞癌 (HCC)，这是主要形式原发性肝癌。导致脂肪肝疾病发展为 NASH 及其他疾病的潜在分子机制一直困扰着研究人员，这为开发有效疗法造成了重大障碍。

弥合这种知识差距，Drs。Zhong 和 Liang 发现，饮食肥胖会上调肝脏浸润巨噬细胞中的 TREM2 表达，这是负责清除脂质损伤肝细胞的关键免疫细胞群。

“巨噬细胞清除这些受损细胞(这一过程也称为胞吐作用)是维持脂肪肝肝脏免疫沉默以预防慢性炎症和 NASH 的关键，”梁博士说。

在检查 NASH 发展过程中的 TREM2 表达时，研究人员意外地发现，持续性肥胖通过诱导 TREM2 切割和失活，显着损害了巨噬细胞依赖性脂质损伤肝细胞的清除。

“我们发现两种促炎细胞因子，TNF 和 IL-1β，在巨噬细胞中激活一种名为 ADAM17 的蛋白酶，后者又会切割并使 TREM2 失活。这会导致肝脏中载脂、垂死的肝细胞异常积累，从而导致慢性肝脏炎症以及随后的 NASH 发展，”Zhong 博士说，他是 Harold C. Simmons 综合癌症中心的成员，也是 UT Southwestern 德克萨斯州癌症研究学者癌症预防和研究所的成员。“我们认为阻断 TREM2 切割以恢复巨噬细胞去除脂质损伤肝细胞的能力具有治疗 NASH 的巨大潜力。”

此外，他们发现可溶性 TREM2 (sTREM2) 的裂解产物在携带 NASH 的小鼠和患者的循环中显着升高，可以作为 NASH 的非侵入性生物标志物。

钟实验室专注于了解慢性肝脏炎症形成的基本分子机制。“随着前所未有的肥胖流行，NASH 已成为一种主要的慢性肝病，影响了全球约 3%-5% 的人口，”德克萨斯大学西南生物医学科学研究生院基础科学部成员钟博士说。 .

“通过结合使用生化、遗传、分子、免疫学、成像和组织化学工具以及单细胞‘组学’分析，我们的最终目标是揭示慢性肝炎症的基本分子机制，并探索这种新机制是否这些见解可用于促进损伤后的肝脏修复和再生，从而防止 NAFLD 进展为 NASH 和 HCC。”

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