实验化合物计数器糖尿病并发症

一种实验化合物减少了小鼠 1 型和 2 型糖尿病的并发症——不是通过降低血糖——而是通过对抗其后果：细胞死亡、炎症和器官损伤。

该研究于11 月 24日在线发表在《科学转化医学》上，报告称，一类新的化合物阻止了一种名为 RAGE 的蛋白质传递炎症信号的能力，这种信号会在糖尿病患者中伤害心脏和肾脏，并减缓糖尿病伤口的愈合。

结果围绕着人体的免疫系统进行，该系统识别并摧毁入侵的细菌和病毒。该系统的激活会引起炎症、肿胀和疼痛等反应，这些反应是由免疫细胞归巢到感染或损伤部位引起的。许多疾病——包括糖尿病——包括损害组织的错位炎症。

在人体细胞和小鼠模型中进行的实验发现，主要研究化合物 RAGE229 显着降低了糖尿病的短期和长期并发症。

“我们的研究结果确立了 RAGE229 的分子骨架，作为靶向细胞内 RAGE 作用以对抗糖尿病组织损伤的新方法的基础，”主要研究作者、纽约大学格罗斯曼学院Iven Young内分泌学教授、医学博士Ann Marie Schmidt说医学。“随着进一步的改进，RAGE229及其后代具有填补治疗空白的巨大潜力，包括目前大多数药物仅对2型糖尿病有效。”

挑选线索

大多数关于糖尿病的叙述都说饮食和年龄(2型)或遗传差异(1型)会降低激素胰岛素的作用或产生，从而在饭后控制血糖水平，为身体提供能量。虽然高血糖会导致炎症损伤，但过去的工作也已经确定，这两种糖尿病发生较晚且常见的机制可以被新型候选药物分别靶向。

特别是，高血糖会产生更多数量的带电粒子，这些带电粒子会撕裂 DNA 等细胞成分。这会杀死细胞，这些细胞会分崩离析并溢出其内容物，包括与损伤相关的分子模式或 DAMPS。作者说，这种“危险分子”通知身体组织处于压力之下，在某些情况下通过激活 RAGE。当 DAMP 与细胞外表面的 RAGE 对接时，它会改变受体的形状，将信息传递到细胞的内部隔室，即细胞质。Schmidt 和他的同事之前已经证明，RAGE 细胞质“尾巴”(ctRAGE) 与一种名为 DIAPH1 的蛋白质相互作用以传递这些信息，最终激活炎症基因。

目前的研究团队筛选了一个包含 59,000 种化合物的库，最终开发出 RAGE229，这是最能干扰 DIAPH1:ctRAGE 相互作用的候选药物。使用一项通过爪子肿胀测量的引发小鼠炎症的测试，研究小组表明，使用 RAGE229 治疗的小鼠的炎症评分显着降低，为 2.5(1-5 级)，而给予惰性小鼠的评分为 3.3。溶剂，也称为载体，用于比较。

其他实验反映了糖尿病患者心脏病发作的风险增加，部分原因是炎症水平较高。在患有 1 型糖尿病和冠状动脉暂时阻塞的雄性小鼠中，模拟心脏病发作，研究人员发现，在 RAGE229 治疗中，阻塞下游的心肌死亡量(梗塞体积)为 28%小鼠，而用载体治疗的小鼠为 38%。

该团队接下来将 RAGE229 分子整合到小鼠食物中，因为饮食摄入可以更好地衡量其逆转糖尿病伤口等长期并发症的能力。高血糖和相关炎症已被证明会干扰产生疤痕组织以闭合伤口的细胞。研究人员发现，用 RAGE229 治疗的雄性 2 型糖尿病小鼠在 21 天后伤口闭合的百分比为 90%，而用载体治疗的小鼠为 65%。在显微镜下(组织学证据)，用 RAGE229 治疗的雄性和雌性小鼠的愈合也明显优于载体治疗的小鼠。

研究小组还发现，通过多种措施，喂食 RAGE229 食物的雄性和雌性 1 型或 2 型糖尿病小鼠的肾脏损伤明显低于对照组，包括减少炎症驱动的系膜硬化 - 蛋白质积聚这会降低器官正确过滤血液中废物的能力。

“我们研究中使用的 RAGE229 将不是推荐的版本，如果它进入人体临床试验，”施密特说。“我们继续积极合成和测试新化合物和化学修饰 RAGE229。这些新分子有望在可预见的未来产生具有最佳效力的最终候选药物。”

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